翻译后修饰是蛋白质稳态的重要控制因素，是生物体内最重要的生物学过程之一。
泛素和泛素样（Ub/UBL）修饰通过其影响蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质稳定性的能力，从而影响其蛋白质靶标的功能，被认为是细胞过程的关键调节因子。
UFMylation修饰（UFM1修饰）是最新被发现的一种类泛素化修饰，已经有报道UFMylation修饰参与了多种人类疾病，但目前研究者对于UFMylation修饰的具体调控机制，和其他的作用底物仍不明了。
今天小编就给大家带来一篇关于UFMylation修饰的综述，这篇综述介绍了UFMylation修饰的基本组成，作用过程以及影响的生物学过程，这篇综述发表在Trends in Biochemical Sciences（IF=13.8）上。有想研究新热点的同学可以来参考一下。
1 UFMylation修饰的组成
类似于泛素化修饰，UFM1通过三种酶的协同来发挥作用，包括UFM1激活酶E1（UBA5）、UFM1结合酶E2（UFC1）和UFM1连接酶E3（UFL1）。
除此之外，还有其他组分在UFMylation修饰中必不可少：
· DDRGK1是UFL1的底物，同时也调节UFL1的定位。
· CDK5RAP3在UFMylation中充当辅助蛋白，控制UFM1-UFC1-UFL1-DDRGK1复合物对底物的活性反应。
有报道表明UFMylation在各种细胞过程中发挥作用。缺陷会导致胚胎致死，尤其是在内质网蛋白质稳态中起着重要作用。
2 UFMylation修饰的生物学过程
1激活UFM1
E1酶被分为经典和非经典两类，它们通过连续的腺苷酸化和硫酯化反应催化Ub/UBL的末端羧酸活化。
UBA5是非经典的E1酶。UBA5通过两个步骤激活UFM1，首先生成腺苷化的UFM1中间体，该中间体与UBA5非共价结合，随后通过催化半胱氨酸和UBA5的N端部分增加了UFM1的激活速度。
2 UFM1的共轭
在被E1激活后，Ub/UBL从E1激活酶的催化半胱氨酸转移到E2连接酶的催化半胱氨酸上，UBA5通过C端的UFC1结合位点与UFC1相互作用，随后将UFM1转移到UFC1上。
3 UFM1与其靶标连接
在Ub/UBL结合后，UFL1通过N端部分与DDRGK1和UFC1形成一个活性复合物，UFL1/DDRGK1复合物在体外需要UFC1通过氨解反应在赖氨酸残基上释放UFM1，将Ub/UBL从E2酶转移到底物的赖氨酸残基上开始发挥功能。
图1 UFMylation和去UFMylation 的机制和过程概述以及所选致病突变的影响
3 UFMylation修饰的细胞作用
UFMylation参与了广泛的生物学过程，但大多数都表现在与内质网蛋白稳态维持的重要作用中。主要有如下作用：
01基因组完整和转录调控
UFMylation对于维持基因组完整和在转录调控中起着重要作用。已经证明UFMylation控制转录因子的活性。
02内质网蛋白质稳态
UFMylation在内质网蛋白质稳态中发挥重要作用。在多种小鼠组织中，UFMylation组分缺失会导致内质网应激标志物和细胞死亡的增加。
03核糖体相关蛋白质稳定性
UFMylation可以控制核糖体相关蛋白质稳定性。UFMylation通过经典的与核糖体相关的控制机制促进与转位孔结合的停滞蛋白的降解。
04蛋白应激响应
抑制UFMylation会导致多种细胞类型中未折叠蛋白应激响应的激活。
05细胞周期细胞周期蛋白和细胞周期依赖性激酶（CDKs），受到UFMylation的调节，UFMylation耗竭在G1期出现延迟，因为它们无法通过细胞周期检查点来影响细胞周期的控制。06抗病毒的细胞反应
UFL1可以促进抗病毒的细胞反应，稳定巨噬细胞中质子通道STING或RIG-I/MAVS信号通路，增强I型干扰素的产生。
07免疫受体信号
UFMylation对免疫受体信号的控制也影响癌细胞与其微环境的相互作用，有研究表明，UFL1限制了各种癌细胞系中PD-L1的稳定性。
08细胞死亡和分化
UFMylation在癌症中控制细胞死亡和分化，UFMylation对肿瘤干细胞内质网蛋白质稳态中有重要作用。
图2 UFMylation 参与调控的生物学过程NO.4
4 研究热点解析
整体来看，UFMylation作为最新发现的化学修饰，在文章发表数量上还比较少，研究仍处于热度上升期。
按照以往的表观修饰来看，例如DNA甲基化、组蛋白甲基化、组蛋白乙酰化、RNA修饰中m6A和非编码RNA等都掀起了一波国自然热点浪潮。这也是由于表观遗传修饰对于众多生物学过程有着至关重要的作用，同时修饰种类多样相比之下更容易发现CNS级别的新机制。所以紧紧抓住潜力股，说不定后期就可以获得一篇高分文章。
5 国自然思路
对于新热点来说我们仍然需要从关键临床问题/重大生物学问题出发：
· 首先理清UFMylation在研究目标中的表型变化；
· 其次需要揭示UFMylation对于研究目标的分子机制；
· 最后回归临床或领域内问题，提出可以解决目前问题的相应办法，采用临床问题-基础研究-临床应用的研究思路，完善整体研究策略。
非肿瘤研究
1. 可以探索UFMylation在各类干细胞中的发育机制，提出UFMylation对于干细胞稳态发育与损伤后修复的重要作用，通过转基因动物进行细致探索。
2. 另外，也可以探究UFMylation对于干细胞微环境细胞的影响，例如UFMylation影响了微环境细胞中某些重要分泌蛋白稳定性，造成分泌蛋白降解，从而导致干细胞微环境破坏，干细胞逐渐耗竭。
3. 在临床疾病中也可以通过测序筛选与UFMylation有关的重要因子在病例样本中的表达。通过缺失和获得表型进行验证，最后通过UFMylation相关试剂提出相应的治疗新策略。
肿瘤研究
1. 对于肿瘤本身可以探究UFMylation对肿瘤细胞的存活，转移侵袭，肿瘤干细胞的耐药等进行分子水平的研究，通过细胞和分子水平实验筛选UFMylation相关的潜在靶点，可以利用大分子抗体或小分子化合物对其进行进一步的表型恢复，提高文章整体临床意义的高度。
2. 对于肿瘤微环境来说，可以探究UFMylation最影响肿瘤微环境细胞的类型，进一步发现微环境细胞与肿瘤细胞在UFMylation上的互作，期间可以连接代谢，转录因子，肿瘤免疫等其他交叉热点，进行多热点联合分析，这样可以使工作事半功倍。
